胰腺癌免疫治疗效果欠佳？复旦肿瘤医院新研究发现找到“关键钥匙”

虞先濬教授（左）

(资料图片)

免疫治疗已被证实可在多种实体肿瘤中获得明显疗效，然而对于有 " 癌中之王 " 之称的胰腺癌，免疫治疗疗效不佳。8 月 4 日，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授、胰腺外科施思副教授团队发布一项研究成果，首次发现富含半胱氨酸蛋白 1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用，为胰腺癌患者精准免疫治疗提供了新理论依据。相关成果在国际权威学术期刊 GUT（《胃肠病》，影响因子 24.5 分）在线发表。

免疫治疗效果不佳，" 免疫微环境 " 成突破口

胰腺导管腺癌是胰腺癌的主要类型，约占所有胰腺癌的 90%，恶性程度高，治疗效果差。近年，外科手术技术和综合治疗水平迅猛进展，但并没有给胰腺导管腺癌患者的预后带来明显改善。其中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在很多实体肿瘤中都显示出明显疗效，但在胰腺导管腺癌的治疗效果一直不如人意。

是什么原因导致胰腺导管腺癌患者无法从免疫治疗中获益？既往研究表明， 胰腺导管腺癌的肿瘤细胞有高度异质性，具有导致免疫逃避的固有特性，其通过遗传改变及下游途径与其它细胞发生交互，在免疫抑制性微环境的塑造中发挥着巨大作用，很有可能是导致免疫治疗效果不佳的 " 元凶 "。

因此，探索肿瘤细胞在胰腺导管腺癌免疫微环境塑造中的作用机制，寻找改善肿瘤微环境的方案，并筛选能从免疫治疗中获益的人群，对胰腺导管腺癌患者的精准治疗非常关键。

" 关键钥匙 "：揭示胰腺癌免疫抑制微环境形成新机制

如何才能有效发现激活胰腺癌免疫应答的 " 关键钥匙 "？虞先濬教授、施思副教授团队投入对胰腺导管腺癌免疫抑制微环境的研究。

前期研究发现，相比正常胰腺组织，富含半胱氨酸蛋白 1（CRIP1）在肿瘤组织中的表达显著增加，并且与免疫细胞在胰腺癌中的浸润密切相关。进一步动物实验中，小鼠胰腺原位移植瘤模型的实验结果表明，CRIP1 可以促进骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）在肿瘤中的浸润，在 CXCL1/5-CXCR1/2 介导下，诱导免疫抑制微环境的形成，并抑制 CD8+T 细胞的浸润和抗肿瘤免疫的激活。

实验过程中，研究团队通过小鼠胰腺原位移植瘤模型来探索免疫药物联用改善肿瘤微环境的方案，在过表达 CRIP1 的移植瘤中，CXCR1/2 抑制剂 SX-682 抑制了 MDSC 的招募，进而促进了细胞毒性 T 细胞向肿瘤的浸润，明显减缓了小鼠的肿瘤生长。同时，在过表达 CRIP1 的胰腺原位移植瘤中，PD-L1 抑制剂联合 SX-682 治疗可以有效地激活抗肿瘤免疫应答。

虞先濬院长表示，本研究针对胰腺癌患者大多抗 PD-L1 治疗效果不佳的困境，通过一系列研究，首次发现富含半胱氨酸蛋白 CRIP1 在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用，联合 CXCR1/2 抑制剂治疗可以增强高表达 CRIP1 胰腺癌的抗 PD-L1 治疗效果，为临床上 PD-L1 抗体和 CXCR1/2 抑制剂联用提供理论依据，让胰腺癌患者从免疫治疗中获益成为可能。

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科刘晓梦博士、唐榕博士和徐近主任医师是该论文共同第一作者，虞先濬教授、施思副教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委区域创新发展联合基金项目、上海市科委科技创新行动计划等基金项目的支持。

作者：唐闻佳 王广兆

编辑：唐闻佳

图：受访方供图

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