连发 Science、Cell！两所 985 高校研究成果见刊

本文来源：浙江大学、清华大学

近日，浙江大学、清华大学分别在国际顶级学术期刊Science、Cell刊发最新研究成果。

浙江大学

3 月 31 日，浙江大学基础医学院周龙团队与美国加州大学戴维斯分校 JamesLetts 团队合作在 Science 期刊以 Research Article 的形式在线发表了题为 "Structures of Tetrahymena ’ s respiratory chain reveal the diversity of eukaryotic core metabolism" 的研究论文，解析了纤毛纲重要模式生物嗜热四膜虫（Tetrahymena thermophila, Tt）线粒体的氧化磷酸化电子传递链（electron transport chain, ETC）超复合体 I-III2（SC I+III2）及复合体 IV 二聚体（CIV2）分别 2.6 与 3.0 的冷冻电镜结构。

JamesLetts 博士是本文的通讯作者，浙江大学基础医学院周龙博士与 UCD Mar í a Maldonado 博士是本文共同第一作者，参与合作的还有 Abhilash Padavannil 博士与 UCD 电镜平台主任郭飞博士。

嗜热四膜虫 SC I+III2 分子量达到 2.3 MDa，由 91 个亚基组成；相比较下哺乳类 SC I+III2 分子量仅 1.4 MDa，67 个亚基。四膜虫复合体 I 核心亚基分裂成 17 个，打破了哺乳类 14 核心亚基的布局；其 51 个附属亚基中有 20 个为本研究首次发现。

值得注意的是，与哺乳类不同，四膜虫复合体 I 并不存在 " 激活 - 失活 " 两种状态，结构上也没有膜内外两臂夹角改变导致的 " 开放 - 闭合 " 两种构象。对于这种持续激活的复合体 I，其 CoQ 通道附近对底物回转有重要意义的几个环区（ND3 TMH 1-2 等）均与 " 闭合 " 态的哺乳类复合体 I 一致。

这提示 " 开放 - 闭合 " 的构象转变或许并非真核复合体 I 普遍保守催化机制的一部分，也为长期激烈争论的复合体 I 工作机理的研究提供了新思路。

这项研究的特色在于，从一个经典模式生物入手，在结构、功能、调控等多个层面密集地打破了 ETC 复合体的现有范式，为领域研究注入了新的活力。同时，本研究使用了从一套单颗粒数据中同时解析几个复合体结构，以及完全依靠电子密度与蛋白质组从头建模等前沿冷冻电镜技术。

一位匿名评审专家在审稿意见中说："对我而言，阅读这份稿件确实是一次瞠目结舌的体验（Reading the manuscript for me was truly a jaw-dropping experience）"。

4 月 1 日，清华大学生命科学学院葛亮副教授、药学院张敏研究员和浙江大学基础医学院易聪研究员以共同通讯作者身份在《细胞》（Cell）期刊上发表了题为 " 聚集体自噬受体 CCT2 介导固态聚集体清除 "（CCT2 is anaggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates）的研究论文。

清华大学生命科学学院 2017 级博士生马欣宇为第一作者，2017 级博士生卢彩景为研究作出了重要贡献，浙江大学医学院 2020 级博士生陈禹亭、清华大学生命科学学院 2019 级博士生李树林、2020 级博士生马宁佳、2018 级博士生陶旋参与了实验。李丕龙副教授、邓海腾教授和闫永彬副教授等也对该工作提供了重要帮助。

在此项研究中，清华大学生命学院葛亮课题组发现了一种新型的聚集体自噬受体 CCT2，能够促进多种与神经退行性疾病相关的毒性蛋白聚集体的自噬性清除。与传统聚集体自噬受体一样，CCT2 能够与 LC3 和蛋白聚集体结合。

不同的是，CCT2 通过其顶端结构域（apicaldomain），以非泛素依赖的方式结合蛋白聚集体，这为 CCT2 特异性地识别聚集体提供了基础。重要的是，研究发现 CCT2 和传统的聚集体自噬受体在对聚集体状态的选择上有很大的差异：传统的自噬受体更倾向于降解有流动性的液态聚集体，而 CCT2 则更倾向于选择固态的聚集体。因此相比已知自噬受体，CCT2 更有可能在病理状态下发挥作用并成为药物靶点。

CCT2 是分子伴侣 Chaperonin 复合体的一个亚基，与复合体一起作为分子伴侣帮助错误折叠的蛋白正确地折叠。研究发现，CCT2 是以单体形式介导聚集体自噬的，因为只有单体形式的 CCT2 能够暴露出与 LC3 的结合位点 VLIR 结构域。

有趣的是，聚集体的存在阻碍了 Chaperonin 复合体的形成，从而释放出更多的 CCT2 单体来促进聚集体的清除。CCT2 从复合体到单体的转变，使其功能从分子伴侣转变为自噬受体，这既能够在聚集体形成前防止错误折叠的蛋白发聚集，又能在发生聚集后介导聚集体的清除，为维持细胞内的蛋白稳态提供了一种高效的方式。

此研究得到了膜生物学国家重点实验室、国家自然科学基金委、科技部、北京自然科学基金委、浙江省自然科学基金委和清华 - 北大生命科学联合中心等经费的支持。

关键词： 清华大学 浙江大学 生命科学学院